Một thụ thể cho phép các protein tau - liên quan đến chứng mất trí nhớ vào tế bào thần kinh

Một đặc điểm chính của nhiều bệnh thoái hóa thần kinh là sự tích tụ chậm của các protein bị sai lệch trong các tế bào thần kinh của não. Đặc biệt, sự tích lũy và lan truyền của một protein tau là đặc điểm của một số dạng sa sút trí tuệ, từ dạng phổ biến nhất, bệnh Alzheimer, bệnh não mạn tính do chấn thương, chứng mất trí nhớ liên quan đến chấn thương đầu tái lặp nhiều lần. Bài viết trong tạp chí Nature, Rauch và các cộng sự cung cấp manh mối về cách thức protein có hại này lan rộng: họ xác định một thụ thể bề mặt tế bào cho phép tau di chuyển giữa các tế bào thần kinh.

Trong các hình thức mất trí nhớ liên quan đến tau, hoặc bệnh não do tau, tiến triển bệnh có tương quan với sự lây lan của protein tau trên não. Điều này được cho là xảy ra do các protein bị sai lệch, các tau protein xâm nhập vào các tế bào thần kinh khỏe mạnh. Tau bệnh lý tương tác với tau bình thường (sinh lý) đã có trong tế bào thần kinh và hoạt động như một khuôn mẫu cho sự sai lệch của protein bình thường, từ đó truyền đi bệnh lý tau qua các mạng lưới thần kinh. Do đó, mối quan tâm lớn nhất là làm sáng tỏ các cơ chế cho phép tau gây bệnh thoát khỏi một nơ-ron và đi vào các tế bào tiếp theo.

Sự lan truyền của protein gây bệnh trên toàn bộ não là một quá trình chủ động, thay vì chỉ đơn giản là do ảnh hưởng của các tế bào thần kinh chết, tan rã và phân tán thụ động hàm lượng của chúng. Các màng ngoài của cả tế bào ban đầu và tế bào đích cần được tích cực giao nhau, để tau có thể tương tác với tau sinh lý trong tế bào chất của tế bào thần kinh nhận. Rauch và các đồng nghiệp đã tự hỏi liệu một thành viên của họ protein thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDLR) – hiện diện ở bề mặt tế bào thần kinh – có thể giữ chìa khóa cho sự xâm nhập hay không.

Hình 1 | Một thụ thể bề mặt cho sự hấp thu tau. Các dạng tau của protein tau có thể lan truyền qua tế bào thần kinh trong bệnh thoái hóa thần kinh. a, Rauch và cộng sự đã phát hiện ra rằng protein LRP1 bao màng hoạt động như một thụ thể cho cả tau (sinh lý) bình thường và cho các chuỗi ngắn (oligomers) của tau gấp sai. Liên kết giữa LRP1 và tau dẫn đến sự hấp thu của tau vào tế bào thần kinh và sự lây lan của nó thông qua các mạng lưới thần kinh được kết nối. Sau khi được nội hóa, tau cư trú trong các ngăn liên kết màng gọi là endosome. Làm thế nào nó thoát qua màng nội nhũ vào tế bào chất là không rõ. b, Rauch et al. cho thấy sự vắng mặt của LRP1 ngăn chặn sự truyền tau qua não ở chuột sống, có khả năng ức chế sự lây lan của bệnh lý. (Tau sinh lý được tạo ra trong tất cả các tế bào thần kinh, và do đó có mặt trên khắp các mạng lưới thần kinh mặc dù thiếu truyền.)

Các tác giả đã loại bỏ tất cả các thành viên của họ LDLR khỏi các tế bào thần kinh phát triển trong nuôi cấy. Họ đã chỉ ra rằng việc mất LRP1 đặc biệt làm giảm sự xâm nhập tau protein vào trong các tế bào thần kinh. Điều thú vị là sự mất mát này đã cản trở sự “du nhập” của tất cả các dạng tau hòa tan, tau sinh lý và các khối tổng hợp nhỏ (oligomers) của tau bệnh lý. Điều này cho thấy rằng các LRP1 có thể làm trung gian cho việc chuyển cả tau sinh lý và bệnh lý. (Việc truyền tau sinh lý qua các mạng nơ-ron đã được mô tả trước đây, mặc dù vai trò của nó không rõ ràng.) Rauch và các cộng sự cũng phát hiện ra rằng việc mất LRP1 chỉ ngăn chặn một phần sự hấp thu các ‘mảnh fibril’ lớn hơn của tau. Tuy nhiên, những mảnh này cũng có thể được đưa lên thông qua các cơ chế nhận chìm ít đặc hiệu hơn được cho là xảy ra trong tế bào thần kinh.

Hơn thế nữa, các tác giả đã chỉ ra rằng tau cạnh tranh với các thành viên của LRP1, bao gồm cả chất vận chuyển lipid ApoE, để kết hợp với LRP1. Họ tiếp tục lập bản đồ các vị trí của tau và LRP1 tương tác, xác định chính xác hai miền trong phần của LRP1 nằm bên ngoài tế bào (ectodomain), cũng như một loạt dư lượng axit amin lysine trong tau được phơi bày trên protein bệnh lý. Nhắm mục tiêu các dư lượng này bằng cách sử dụng bất hoạt hóa học đã ngăn chặn sự hấp thu của tế bào thần kinh, làm nổi bật tầm quan trọng của chúng.

Các phát hiện từ nuôi cấy tế bào không phải lúc nào cũng chuyển sang những thiết lập thử nghiệm trên mẫu vật sống phức tạp. Để kiểm tra mức độ liên quan của LRP1 trong việc truyền tau qua các mạng trong não nguyên vẹn, các nhà nghiên cứu đã tiếp tục điều chỉnh giảm sự biểu hiện của LRP1 trong não chuột và sau đó biểu thị tau đột biến của người trong một vùng não xác định. Tau đột biến này dễ dàng lây lan qua bộ não của những con chuột hoang dã. Nhưng các tác giả nhận thấy rằng nó vẫn bị hạn chế rất nhiều ở vị trí biểu hiện ở những con chuột thiếu LRP1.

Những phát hiện thú vị này cho thấy rằng LRP1 thực sự nắm giữ một chìa khóa để truyền tải qua các bộ não nguyên vẹn. Đáng chú ý, các tác giả giới hạn phân tích của họ trong việc phát hiện tau của con người ở những vùng não cách xa vị trí mà nhóm đã tạo ra biểu hiện của protein, và phân tích những con chuột ở giai đoạn đầu của sự lây lan. Ngoài ra, không có dấu hiệu nào cho thấy tau đột biến truyền trong não là có nhiều β-sheets – một đặc điểm của chất cặn tau trong não thoái hóa. Thật vậy, không có bằng chứng nào cho thấy sức khỏe thần kinh bị ảnh hưởng xấu trong những bộ não kiểm soát này. Vì vậy, những phát hiện đã dừng lại ở việc chứng minh một cách thuyết phục vai trò của LRP1 trong sự lây lan của bệnh lý tau, hoặc ngược lại, chứng minh rằng việc điều chỉnh lại LRP1 có thể ngăn chặn sự tiến triển của bệnh lý.

Tuy nhiên, việc xác định một thụ thể cho phép tau tiếp cận các tế bào thần kinh tạo thành một bước tiến lớn trong sự hiểu biết của chúng ta về sinh học tau và sự lây lan của nó trong não. Nó mở ra cánh cửa để phân tích chi tiết về các quá trình trao đổi và tín hiệu nội bào được kích hoạt sau “du nhập” tau, trong cả điều kiện bình thường và bệnh lý. Điều này có thể giúp giải quyết vai trò chưa được hiểu rõ để truyền đi tau sinh lý qua các mạng lưới thần kinh. Điều này có liên quan trực tiếp đến những nỗ lực nhằm ngăn chặn sự lây lan của tau bằng liệu pháp kháng thể, bởi vì hầu hết các phương pháp này không phân biệt giữa tau sinh lý và bệnh lý.

Việc xác định LRP1 như một cổng vào tế bào thần kinh cho tau cũng sẽ cho phép tìm hiểu trực tiếp các đường dẫn tín hiệu có khả năng khác nhau ở hạ lưu của LRP1 được kích hoạt bởi các loài tau khác nhau, giúp hiểu rõ hơn về những thay đổi sớm nhất xảy ra ở các tế bào thần kinh khỏe mạnh nhận được tau gây bệnh. Hiểu được những sự kiện ban đầu này là rất quan trọng để tìm ra chiến lược để chống lại các bệnh liên quan đến tau tàn phá trước khi chúng gây ra các tổn thương không thể phục hồi trong não.

LRP1 được thể hiện rộng rãi trong não. Ở chuột, mất thụ thể này từ tế bào thần kinh gây ra sự thiếu hụt trong việc truyền tế bào thần kinh kích thích và trong chức năng vận động. Ngoài ra, LRP1 đã được gợi ý có vai trò trong việc làm sạch sự tích tụ của amyloid-peptide (sự tích tụ có liên quan đến bệnh Alzheimer) và trong việc sửa chữa lớp vỏ myelin cách ly tế bào thần kinh. Vì vậy, mặc dù các kết quả hiện tại có thể chỉ ra các tiềm năng ngăn chặn chức năng của LRP1, can thiệp này có thể không nhất thiết có lợi về mặt trị liệu: hiệu quả tích cực có thể của việc ngăn chặn sự lây lan của tau trong não có thể được bù đắp bởi các khiếm khuyết trong chức năng liên kết và tăng lắng đọng amyloid.

Tuy nhiên, sự hiểu biết về thụ thể bề mặt tế bào của tau, cho phép chúng ta nghiên cứu cơ chế về sự trao đổi tau trong tế bào thần kinh. Sau khi “du nhập” qua trung gian thụ thể, tau nằm trong các khoang nội bào được gọi là endosome, từ đó vật chất thường bị thoái hóa (trong một ngăn khác, lysosome) hoặc được đưa trở lại bề mặt tế bào. Làm thế nào tau thoát khỏi endosome để tương tác và hoạt động như một khuôn mẫu cho sự sai lệch của tau tự nhiên trong tế bào chất vẫn còn là một câu hỏi mở. Một sự hiểu biết tốt hơn về con đường này có thể làm rõ hơn các vấn đề để xác định lại tau nội sinh được phân giải hay thoát ra ngoài.

Cuối cùng, Rauch và các đồng nghiệp lập bản đồ dư lượng amino axit trong tau cho phép nó tương tác với LRP1, kết hợp với cấu trúc nổi bật của các thể gây bệnh khác nhau của tau, có thể cho phép các thiết kế của các phân tử nhắm vào tau để chống lại sự lây lan của nó. Có lẽ nghiên cứu này sẽ đánh dấu một bước ngoặt đầu tiên trong việc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh liên quan đến protein tau.

Katrin Deinhardt

Tham khảo:

• Rauch, J. N. et al. Nature 580, 381–385 (2020).
• Hallinan, G. I., Vargas-Caballero, M., West, J. & Deinhardt, K. J. Neurosci. 39, 9623–9632 (2019).
• Dujardin, S. et al. Acta Neuropathol. Commun. 2, 14 (2014).
• Bowen, S. et al. Eur. J. Neurosci. 25, 2947–2955 (2007).
• Nakajima, C. et al. J. Biol. Chem. 288, 21909–21923 (2013).
• May, P. et al. Mol. Cell. Biol. 24, 8872–8883 (2004).
• Liu, C. C. et al. J. Neurosci. 37, 4023–4031 (2017).
• Schäfer, I. et al. Cells 8, 1550 (2019).
• Falcon, B. et al. Nature 568, 420–423 (2019).
• Fitzpatrick, A. W. P. et al. Nature 547, 185–190 (2017).
• Zhang, W. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2043-0 (2020).