Một thụ thể cho phép protein tau – liên quan đến chứng mất trí nhớ - xâm nhập tế bào thần kinh

Theo Nature | Thần kinh

Một đặc điểm chính của nhiều bệnh thoái hóa thần kinh là sự tích tụ dần của các protein dư thừa bị gấp nếp sai trong các tế bào thần kinh của não. Đặc biệt, sự tích tụ và lan truyền của protein tau, một đặc điểm chung của một số dạng sa sút trí tuệ (dementia), từ dạng phổ biến nhất, bệnh Alzheimer, đến hội chứng tổn thương não mạn tính do chấn thương (chronic traumatic encephalopathy), một dạng sa sút trí tuệ liên quan đến chấn thương đầu lặp đi lặp lại. Viết trong Nature, Rauch và đồng nghiệp cung cấp bằng chứng về cách thức protein có hại này lan truyền: họ đã xác định được một loại thụ thể trên bề mặt tế bào giúp tau di chuyển giữa các tế bào thần kinh.

Trong các dạng sa sút trí tuệ liên quan đến tau, hay các bệnh do protein tau (tauopathies), tiến triển của bệnh tương quan với sự lan truyền của các protein tau khắp não. Điều này được cho là do sai lệch cấu trúc xoắn, protein tau liên quan đến bệnh lý (tau bệnh lý) đi vào các tế bào thần kinh khỏe mạnh. Tau bệnh lý tương tác với tau bình thường (sinh lý) đã có trong tế bào thần kinh và hoạt động như một bản mẫu cho sự sai lệch cấu trúc xoắn của protein bình thường, do đó lan truyền tau bệnh lý vào các mạng lưới thần kinh. Điều này dấy lên sự quan tâm lớn dành cho việc làm sáng tỏ các cơ chế cho phép tau bệnh lý thoát khỏi một tế bào thần kinh và đi vào các tế bào tiếp theo.

Sự lan truyền của protein tau bệnh lý khắp não là một quá trình chủ động, thay vì chỉ đơn giản là hậu quả từ tác động do các tế bào thần kinh chết, phân rã và lan truyền thụ động các thành phần của chúng. Màng ngoài của cả tế bào thần kinh có tau bệnh lý và tế bào thần kinh đích cần phải tiếp xúc với nhau, để tau bị sai lệch cấu trúc xoắn có thể tương tác với tau sinh lý trong tế bào chất của tế bào thần kinh tiếp nhận (hình 1a). Rauch và các đồng nghiệp đã tự hỏi liệu một thành viên của họ thụ thể low-density-lipoprotein receptor (LDLR) - hiện diện ở bề mặt tế bào thần kinh - có phải là chìa khóa cho sự xâm nhập này hay không.

Các tác giả đã loại bỏ tất cả các thành viên trong họ protein LDLR ra khỏi các tế bào thần kinh phát triển trong môi trường nuôi cấy. Họ đã chỉ ra rằng việc mất LRP1 đặc biệt làm giảm sự đưa tau vào bên trong tế bào thần kinh. Điều thú vị là sự mất các thụ thể LRP1 này đã cản trở sự đi vào tế bào thần kinh của tất cả các chất hòa tan, tau sinh lý và các khối kết tụ nhỏ (oligomers) của tau bệnh lý. Điều này cho thấy rằng LRP1 có thể làm trung gian cho việc vận chuyển cả tau sinh lý và bệnh lý vào tế bào thần kinh. (Việc vận chuyển tau sinh lý qua các mạng lưới thần kinh đã được mô tả trước đây, mặc dù vai trò của nó vẫn chưa rõ ràng) Rauch và các cộng sự cũng nhận thấy rằng việc mất LRP1 chỉ ngăn chặn một phần sự hấp thu của các “mảnh sợi” lớn hơn của tau. Tuy nhiên, những mảnh sợi này cũng có thể được hấp thu thông qua các cơ chế ít đặc hiệu hơn trong các tế bào thần kinh.

Hơn nữa, các tác giả đã chỉ ra rằng tau cạnh tranh với các đối tác đã biết của LRP1, bao gồm cả lipid transporter ApoE, để liên kết với LRP1. Họ tiếp tục lập bản đồ các vị trí mà tau và LRP1 tương tác với nhau, xác định chính xác hai miền ngoài màng (ectodomain) của LRP1 cũng như một chuỗi các amino acid lysine trong tau, xuất hiện trên các protein tau bệnh lý. Nhắm mục tiêu vào các chuỗi này bằng cách sử dụng các bất hoạt bằng hóa học đã ngăn chặn sự hấp thu tau của tế bào thần kinh, làm nổi bật tầm quan trọng của chúng. 

Các phát hiện từ nuôi cấy tế bào không phải lúc nào cũng có thể chuyển sang các mô hình in vivo (thử nghiệm trên tế bào sống). Để kiểm tra mức độ liên quan của LRP1 trong việc truyền tau qua các mạng lưới thần kinh của một bộ não còn nguyên vẹn, các nhà nghiên cứu đã giảm sự biểu hiện của LRP1 trong não chuột và sau đó đưa tau đột biến của người vào một vùng não chuột đã được xác định. Các tác giả nhận thấy rằng tau đột biến dễ dàng lây lan ra toàn bộ não của những con chuột chưa được loại bỏ LRP1 trong khi nó lại bị hạn chế rất nhiều ở những con chuột thiếu LRP1.

Những phát hiện thú vị này cho thấy rằng LRP1 thực sự nắm giữ một vai trò quan trọng trong việc lan truyền tau ra toàn bộ não. Đáng chú ý, các tác giả giới hạn phân tích của họ ở việc phát hiện tau bệnh lý trong các vùng não cách xa vị trí mà họ đưa protein tau đột biến vào và đã phân tích những con chuột ở những giai đoạn đầu của sự lây lan tau. Ngoài ra, không có dấu hiệu nào cho thấy các protein tau đột biến được lan truyền có chứa nhiều tấm β – một đặc điểm của các cặn tau trong các bộ não bị thoái hoá. Thật vậy, cũng không có bằng chứng nào cho thấy tình trạng của các tế bào thần kinh nguyên vẹn trong nghiên cứu bị ảnh hưởng xấu. Vì vậy, những phát hiện đã dừng lại ở việc chứng minh một cách thuyết phục vai trò của LRP1 trong sự lây lan của tau bệnh lý, hoặc ngược lại, chứng minh rằng việc giảm LRP1 có thể ngăn chặn sự tiến triển của bệnh lý.

Tuy nhiên, việc xác định một thụ thể cho phép tau xâm nhập vào các tế bào thần kinh tạo thành một bước tiến lớn trong sự hiểu biết của chúng ta về các đặc tính sinh học của tau và sự lan truyền của nó trong não. Nó mở ra cánh cửa để phân tích chi tiết về sự di chuyển bên trong tế bào thần kinh và các tín hiệu nội bào được kích hoạt sau khi tau xâm nhập vào các tế bào thần kinh, trong cả điều kiện bình thường và bệnh lý. Điều này có thể giúp giải quyết vai trò chưa được hiểu rõ của sự lan truyền của tau sinh lý ra khắp các mạng lưới thần kinh. Nó có liên quan trực tiếp đến những nỗ lực nhằm ngăn chặn sự lây lan của tau bằng các liệu pháp kháng thể, bởi vì hầu hết các phương pháp này không thể phân biệt giữa tau sinh lý và bệnh lý.

Việc xác định LRP1 như một cổng vào tế bào thần kinh của tau cũng sẽ giúp nghiên cứu trực tiếp các lộ trình tín hiệu khác nhau của LRP1, được hoạt hoá bởi các loại tau khác nhau, giúp hiểu rõ hơn những thay đổi sớm nhất xảy ra ở các tế bào thần kinh khỏe mạnh nhận được tau gây bệnh. Hiểu được những sự kiện ban đầu này là rất quan trọng để tìm ra các chiến lược chống lại các bệnh tàn phá liên quan đến tau trước khi chúng gây ra các tổn thương không thể khôi phục trong não.

LRP1 được biểu hiện nhiều nơi trong não. Ở chuột, mất các thụ thể này trên các tế bào thần kinh gây ra sự thiếu hụt trong việc truyền các tín hiệu thần kinh kích thích và trong chức năng vận động. Ngoài ra, LRP1 đã được đề xuất có vai trò trong việc làm sạch sự tích tụ của các amyloid-β peptide (sự tích tụ có liên quan đến bệnh Alzheimer) và trong việc sửa chữa các bao myelin của tế bào thần kinh. Vì vậy, mặc dù các kết quả hiện tại có thể chỉ ra lợi ích của việc chặn các thụ thể LRP1, tuy nhiên sự can thiệp này có thể không thật sự có lợi về mặt trị liệu: ngăn chặn sự lan truyền của tau trong não nhưng bù lại là các khiếm khuyết trong chức năng của mạng lưới thần kinh và tăng lắng đọng amyloid. 

Tuy nhiên, việc biết về thụ thể màng của tau tạo điều kiện thuận lợi cho các nghiên cứu về cơ chế sự di chuyển của tau trong tế bào thần kinh. Sau khi đưa tau vào nội bào qua trung gian thụ thể, tau cư trú trong các khoang nội bào được gọi là endosome, để thoái hoá dần (trong một khoang nội bào khác, lysosome) hoặc được đưa trở lại bề mặt tế bào. Vẫn còn một câu hỏi chưa tìm được câu trả lời là làm cách nào mà tau có thể thoát khỏi endosome để tương tác và hoạt động như một bản mẫu cho sự sai lệch cấu trúc xoắn của các tau bình thường trong tế bào chất. Cần có một sự hiểu biết hơn về con đường này để có thể làm chi tiết thêm về các lựa chọn để tau sau khi vào nội bào sẽ bị thoái hoá hay thoát khỏi endosome. Cuối cùng, việc lập bản đồ các amino acid trong tau bởi Rauch và cộng sự cho phép nó tương tác với LRP1, kết hợp với các cấu trúc xuất hiện trên các tau gây bệnh, có thể tạo điều kiện cho thiết kế các phân tử nhắm vào tau để chống lại sự lây lan của nó. Có lẽ công việc này đánh dấu bước đầu tiên hướng tới việc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh liên quan đến tau.

Katrin Deinha

Tham khảo

• Rauch, J. N. et al. Nature 580, 381–385 (2020). Link
• Hallinan, G. I., Vargas-Caballero, M., West, J. & Deinhardt, K. J. Neurosci. 39, 9623–9632 (2019). Link
• Dujardin, S. et al. Acta Neuropathol. Commun. 2, 14 (2014). Link
• Bowen, S. et al. Eur. J. Neurosci. 25, 2947–2955 (2007). Link
• Nakajima, C. et al. J. Biol. Chem. 288, 21909–21923 (2013). Link
• May, P. et al. Mol. Cell. Biol. 24, 8872–8883 (2004). Link
• Liu, C. C. et al. J. Neurosci. 37, 4023–4031 (2017). Link
• Schäfer, I. et al. Cells 8, 1550 (2019). Link
• Falcon, B. et al. Nature 568, 420–423 (2019). Link
• Fitzpatrick, A. W. P. et al. Nature 547, 185–190 (2017). Link
• Zhang, W. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2043-0 (2020). Link

Nguồn: https://www.nature.com/articles/d41586-020-00874-z